Manifestaciones clínicas

¿Qué es la distrofia muscular de Duchenne y cómo sospechar el diagnóstico clínico?

J. Colomer Oferil

Distrofia muscular de Duchenne, tipo de herencia y fisiopatología de la enfermedad

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una de las enfermedades musculares degenerativas más frecuentes y devastadores en la infancia; alélica a la distrofia muscular de Becker (DMB), afecta fundamentalmente la musculatura esquelética, respiratoria y al corazón. Se hereda con un carácter recesivo ligada al cromosoma X, afectando pues a solo varones en una frecuencia aproximada de uno entre 3.500. Un 30% constituyen casos esporádicos y un 10% son mosaicismos germinales. Las madres portadoras suelen ser asintomáticas1.

La causa es la ausencia de una proteína estructural, subsarcolémica, denominada «distrofina»2,3, que forma parte de un complejo proteico conocido como DAG (dystrophin associated glycoprotein), indispensable para mantener la integridad del sarcolema.

Diversos tipos de mutaciones, generalmente deleciones2-5 en el gen DMD/DMB conducen a la formación de un codon stop con parada de la síntesis de la proteína distrofina. Su ausencia es la causa de la necrosis de las fibras musculares y fenómenos asociados a esta. El resultado es la sustitución de las fibras musculares necrosadas por tejido conectivo perimisial y endomisial. Este patrón muscular «distrófico» presenta un carácter progresivo y destructivo del músculo esquelético, paralelo a la evolución natural de la enfermedad4,5.

¿Cómo sospechar el diagnóstico clínico? Signos y síntomas claves

Hay claras evidencias, evaluables con la PDM-2 (Peabody Developmental Motor Scale 2)6, de la existencia de alteraciones en la estática, locomoción y manipulación, dentro de los dos primeros años de vida. Solo la integración visual motora se mantiene en valores dentro del percentil 50. Lo que significa la existencia de un retardo global motor, cognitivo, con retraso del habla ya en los primeros años y que muchas veces pasa desapercibido (fase erróneamente conocida como asintomática).

Además de los signos mencionados, son claves la observación y la exploración física para sospechar el diagnóstico:

• La tendencia a la marcha de puntillas con ligero balanceo pélvico y mínima hiperlordosis al inicio de la deambulación.

• La debilidad muscular se manifestada sutilmente al levantarse del suelo y subir escaleras. Posteriormente esta dificultad se manifestará con el clásico signo de Gowers y dificultades para correr y saltar.

• La presencia de masas musculares hipertróficas y duras al tacto es generalmente manifiesta a nivel de las pantorrillas. La falta de hipertrofias musculares excluye prácticamente la sospecha clínica del diagnóstico.

¿Qué alteraciones en la analítica habitual nos deben hacer pensar en DMD/DMB?

C. Ortez González

La distrofina participa en mantener la integridad de la membrana celular muscular, por tanto, cuando esta está ausente o su presencia es parcial, algunas enzimas musculares intracelulares se extravasan al espacio extracelular y, en consecuencia, se encuentran elevadas en plasma y sirven como herramienta diagnóstica ante la sospecha clínica de distrofinopatía u otras enfermedades de la fibra muscular7.

Las principales enzimas musculares elevadas en plasma en los pacientes con DMD/DMB son:

• La creatina cinasa (CK), también conocida como creatina fosfocinasa (CPK), es una enzima catalítica intracelular que se expresa en diferentes tejidos, con mayor protagonismo a nivel muscular estriado. Cuando se produce la contracción muscular se consume trifosfato de adenosina (ATP) y es cuando la CPK cataliza la refosforilación del difosfato de adenosina (ADP) para formar ATP, usando fosfocreatina como reservorio de la fosforilación.
• En pacientes con DMD/DMB, aun en fases presintomáticas musculares (primeros dos años de edad), la CPK ya se encuentra elevada. En general, en los pacientes con DMD su valor se encuentra elevado por encima de 10 veces el valor normal; en pacientes con DMB o cuadros atípicos de distrofinopatía su elevación es menor. Por lo anterior, ante cualquier paciente con hipercreatininemia (hiperCKemia) permanente (independientemente de su valor) es necesario descartar DMD/DMB; si las CPK presentan elevación intermitente (normal-anormal), lo más probable es que no se trate de una distrofia muscular, ya que en estas siempre están elevadas.
• Transaminasas: alanina aminotransferasa (ALT) o glutamato-piruvato transaminasa (GPT), y aspartato aminotransferasa (AST), o glutamato-oxalacetato transaminasa (GOT). Ambas participan en el proceso de transaminación incluido en la síntesis y degradación de aminoácidos. La AST y la ALT se expresan en múltiples órganos, pero «clásicamente» se catalogan como «enzimas hepáticas», por lo que en ocasiones pacientes con DMD/DMB que aún no presentan síntomas musculares pueden acabar en biopsia hepática; por lo anterior, ante todo paciente con elevación de AST o ALT dos veces por encima del valor normal es fundamental evaluar la CPK, ya que si existe hipertransaminasemia e hiperCKemia la primera opción diagnóstica es DMD/DMB u otras enfermedades musculares8,9.

Dado que la AST y la ALT se expresan en múltiples órganos, para asegurarse de que la función hepática es normal es necesario realizar la prueba de la gamma-glutamil transferasa (GGT), la cual es específica del hígado; por tanto, si el paciente tiene AST/ALT elevadas y GGT normal, asociada a hiperCKemia, hasta no demostrar lo contrario, el paciente padece una enfermedad primaria de la fibra muscular.

Para finalizar, recordar que 2/3 de las mujeres portadoras de DMD/DMB presentan hiperCKemia leve, en ocasiones con valores de AST/ALT normales10,11.

¿Cuál es la diferencia clínica entre DMD y DMB?

A. Camacho Salas

La DMD y la DMB son distrofinopatías, enfermedades alélicas debidas a variantes en el gen que codifica la distrofina (DMD; locus Xp21.2). La DMB es tres veces menos frecuente que la DMD12. Ambas se diferencian en sus manifestaciones clínicas, tanto en la edad de inicio como en la gravedad de la afectación muscular. La DMD es la forma grave y la DMB es la más leve. Sin embargo, el espectro clínico de la DMB es amplio y variable13. Hay pacientes con hiperCKemia asintomática o paucisintomática que solo asocian mialgias y calambres o mioglobinuria. Otros presentan debilidad variable y progresiva. En los casos de inicio más precoz puede perderse la deambulación a partir de los 16 años, dato diferencial clásico respecto a la DMD. Por último, la enfermedad puede presentarse como miocardiopatía ligada a X. La diferencia en las manifestaciones clínicas entre DMD y DMB viene determinada por el tipo de variante genética, la cual condiciona la cantidad de distrofina residual. Habitualmente las variantes que interrumpen el marco de lectura provocan un fenotipo DMD, mientras que las que lo preservan y se mantiene la síntesis parcial de distrofina generan un fenotipo DMB14. Sin embargo, hay que considerar que esta regla no se cumple en todos los casos, pues lo relevante de la variante es lo que ocurre a nivel del transcrito y no del ADN15 (se puede consultar la base de datos de las variantes génicas de DMD en www.LOVD.nl/DMD). Aunque se desconoce cuánta distrofina es mínimamente necesaria, se estima que cuando la expresión de la distrofina está por debajo del 3% de los valores normales el paciente presentará DMD, mientras que si está por encima del 10% será DMB16.

¿Cuáles son los estadios clínicos de la DMD?

J.M. Expósito Escudero

La DMD se manifiesta como una enfermedad progresiva en la que el paciente pasará por distintas etapas, con clínica y necesidades diferentes en cada una de ellas.

Ambulatoria temprana

Se caracteriza por el inicio de la clínica, siendo el momento del diagnóstico en la mayoría de los casos. Clínicamente se observan dificultades en la marcha, caídas frecuentes, dificultad para subir escaleras y levantarse del suelo o tendencia a caminar de puntillas17. En la exploración se observa debilidad axial, signo de Gowers, pseudohipertrofia muscular o leve retracción aquílea18. También se pueden detectar problemas cognitivos. Hasta los 4-6 años los pacientes presentan una evolución favorable, aunque con un ritmo más lento del habitual, llegando posteriormente a una etapa de meseta.

Ambulatoria tardía

Se caracteriza por un empeoramiento progresivo, con mayor debilidad y pérdida de capacidades adquiridas19. En esta fase se desarrollan contracturas y retracciones en las articulaciones menos movilizadas20. La reducción de la actividad física junto al tratamiento con corticosteroides favorece el desarrollo de sobrepeso, que incide sobre la movilidad, fomenta el desarrollo de osteoporosis e implica un riesgo de fracturas elevado21.

No ambulatoria temprana

Generalmente entre los 12 y 14 años se produce la pérdida de la marcha y el inicio del uso de silla de ruedas. Secundario a esto empeoraran las contracturas y retracciones, con aparición de otras alteraciones ortopédicas como la escoliosis. A la vez comienzan a surgir otras complicaciones cardiacas y respiratorias, con lo que habrá que estar atentos y aumentar los cuidados en estas áreas11.

No ambulatoria tardía

En esta etapa continuará la progresión de la debilidad, con mayor afectación de extremidades superiores. El paciente pierde la capacidad de mantenerse sentado y las complicaciones cardiacas y respiratorias se hacen más evidentes, precisando soporte respiratorio con ventilación no invasiva o necesidad de tratamiento cardiológico para la miocardiopatía22.

¿Cuáles son las formas clínicas atípicas de presentación de las distrofinopatías en la infancia?

A. Nascimento Osorio

En algunos casos los pacientes se presentan de forma atípica y los signos de debilidad no son evidentes, lo que puede retrasar el diagnóstico. Esto se ha descrito fundamentalmente en pacientes que se presentan con retraso global del desarrollo donde la hipótesis diagnóstica es una alte­ración del desarrollo neurocognitivo y no un problema muscular primario23. Se sabe que un subgrupo de pacientes con defectos en el gen DMD pueden presentarse con fenotipos puramente neurocognitivos, incluyendo el trastorno del espectro autista, en el que la valoración de la capacidad motora suele ser difícil, y de una forma errónea la marcha de puntillas, la torpeza motora o la dificultad para correr se pueden atribuir a alteraciones primarias del sistema nervioso central. Es por esto que se recomienda en pacientes con retraso global del desarrollo y trastorno del espectro autista incluir las enzimas musculares en una fase inicial del proceso diagnóstico. De forma excepcional, algunos niños pueden presentar episodios de debilidad aguda y orinas oscuras, es decir, con rabdomiólisis o mioglobinuria desencadenados por lo general por cuadros infecciosos intercurrentes. En estos casos es importante confirmar los valores de las enzimas musculares una vez transcurridos al menos 2-3 meses posterior al episodio. La normalización de las enzimas musculares permitirá descartar un defecto a nivel de las proteínas de membrana muscular y en caso de que los valores persistan elevados nos orientará a un defecto de estas proteínas, obligándonos a descartar defectos en el gen DMD7,23,24.

Finalmente, podemos encontrar pacientes con aumento en las concentraciones de las transa­minasas como la ALT y la AST, muchas veces identificadas en un estudio ordinario o valoración en contexto infeccioso. En ocasiones, estos resultados pueden ser interpretados y orientados de forma inadecuada hacia una disfunción hepática, condicionando la derivación al gastroenterólogo y en algunos casos pueden incluir la realización de una biopsia hepática. Es por esto que consideramos muy importante que se incluya el estudio de las enzimas musculares en todo paciente con aumento de transaminasas, lo que permitirá descartar o confirmar el origen muscular de este y evitar estudios innecesarios7,23,24. Es importante que los pediatras, los gastroenterólogos, los traumatólogos, los médicos de familia y el personal de los centros de atención precoz estén sensibilizados y puedan reconocer el amplio espectro clínico que representan los defectos en el gen DMD que podríamos englobar en el concepto amplio de las distrofinopatías7,23.

¿Cuáles pueden ser las manifestaciones clínicas de pacientes portadoras de DMD?

J.M. Expósito Escudero

La mayoría de las mujeres portadoras de mutaciones en DMD son clínicamente asintomáticas debido a la herencia ligada al cromosoma X de la enfermedad. Sin embargo, existe un porcentaje de portadoras sintomáticas que pueden presentar una amplia heterogeneidad clínica, incluyendo desde mialgias y calambres con el esfuerzo físico hasta una debilidad muscular grave e incapacitante.

Miocardiopatía

La prevalencia de miocardiopatía dilatada en mujeres portadoras se encuentra entre el 2,5 y el 20% en función de la metodología y las características genéticas y demográficas de la cohorte estudiada25. Su prevalencia aumenta con la edad25,26 y puede estar relacionada con un fallecimiento precoz. Por esto, se ha propuesto la realización de ecocardiografía en portadoras asintomáticas, incluso cuando no presenten cambios en el electrocardiograma27,28. La resonancia magnética cardiaca también puede ser una opción, puesto que puede detectar problemas incluso en fases anteriores29.

Afectación musculoesquelética

Puede variar desde debilidad muscular leve hasta una distrofia muscular similar a la DMD30. En aproximadamente un 10% de las mujeres portadoras la clínica comienza a la edad pe­diátrica.

Afectación cognitiva

Los problemas cognitivos, de comportamiento y de humor también pueden estar presentes en mujeres portadoras debido a la presencia a nivel cerebral de varias isoformas de distrofina que también se ven afectadas31. Existe una información limitada sobre la presentación clínica de estos síntomas y su gravedad. Algunos de estos síntomas pueden empeorar con los tratamientos usados en esta enfermedad.

¿Cuál es el diagnóstico diferencial de DMD/DMB?

M. Madruga Garrido

El diagnóstico de DMD suele realizarse entre los tres y cinco años de vida ante la presencia de debilidad proximal en miembros progresiva asociada en muchos casos a una hipertrofia de pantorrillas, afectación del neurodesarrollo e hiperCKemia (x 10-100)11. En estas edades el diagnóstico diferencial, teniendo presentes además datos de la historia familiar, debemos realizarlo con:

• Distrofias musculares de cinturas (LGMD). Algunas formas de calpainopatías (gen CAPN3)32 y sarcoglicanopatías (genes SGCA, SGCB, SGCG, SGCD)33 asocian debilidad proximal, hipertrofia gemelar e hiperCKemia, siendo las calpainopatías de inicio algo más tardío, progresión más lenta y sin frecuente afectación cardiorrespiratoria.
• Distroglicanopatías. Suelen presentarse con el fenotipo de distrofias musculares congénitas al nacimiento, aunque algunas formas se manifiestan como LGMD, con o sin afectación cognitiva, con hipertrofia gemelar e hiperCKemia (x 10), especialmente las relacionadas con mutación en el gen FKRP33,34.
• Enfermedad de Pompe de inicio tardío (gen GAA). Se presentan con debilidad proximal miembros e hiperCKemia (x 10), pero con debilidad precoz de la musculatura respiratoria y de tronco35.
• Miopatía por déficit de timidina cinasa 2 (gen TK2), formas de inicio infantil (1-12 años), que se manifiestan con debilidad proximal y elevaciones de CK variables (x 2-30)36.
• Miopatías inflamatorias (dermatomiositis o polimiositis). Asocian debilidad proximal, axial e hiperCKemia (en rango variable). La dermatomiositis asocia típicas lesiones cutáneas como las pápulas de Gottron, eritema en heliotropo, rash malar o calcinosis37.
• Atrofia muscular espinal tipo III (gen SMN). Junto a la debilidad proximal en miembros inferiores de inicio después de los 18 meses, la presencia de fasciculaciones linguales o temblor de manos, así como valores normales o poco elevados de CK, ayudan a diferenciarla de la DMD38.
• Existen otras enfermedades neuromusculares que, en ocasiones, se incluyen en el diagnóstico diferencial de la DMD, pero que presentan claros síntomas diferenciadores que se mencionan:
• Distrofia de Emery-Dreifuss (gen LMNA). Contracturas precoces en codos, la distribución de la debilidad humeroperoneal y la rigidez espinal38 ayudan a diferenciarlas de la DMD.
• Mutaciones de genes causantes de miopatías congénitas (gen RYR1) y algunos síndromes miasténicos congénitos (genes DOK7 y GFPT1) pueden presentarse con el fenotipo de LGMD de inicio posterior al año de vida, aunque las CK normales o poco elevadas y la posible afectación ocular o facial descartarían DMD33,39,40.

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